Elegido Papa el 29 de agosto de 1484, intentó como primera medida la organización de una cruzada contra los turcos, pero su llamada a los monarcas cristianos resultó infructuosa al estar estos enzarzados en luchas entre ellos.

Preocupado por la brujería, promulga, el 5 de diciembre de 1484, la bula Summis desiderantes affectibus en la que reconoce su existencia, derogando así el Canon Episcopi de 906 donde la Iglesia sostenía que creer en brujas era una herejía. Envía a Alemania a los inquisidores Heinrich Kramer y Jacob Sprenger («el apóstol del rosario») donde se realizará la que es considerada como la primera “caza de brujas” de la historia. Esta bula papal será la base para que los dominicos publiquen, en 1487, la obra Malleus Maleficarum o «Martillo de las brujas». Obra que, aunque nunca ha sido reconocida por la Iglesia, se convertirá en el texto básico para la descripción, caza, enjuiciamiento, tortura, quema, condena y castigo de aquellas y aquellos a quienes la iglesia consideraba brujas.